Усыпляющий газ в баллончиках моментального действия,
В дни 0 и 7 клизму TNBS вводили мышам, анестезированным кетамином и ксилазином, через стеклянный микрошприц, снабженный иглой для интубирования желудка. Поскольку включение тубокурарина вызывает частичную потерю нервно-мышечной передачи, подобный эксперимент имитирует условия при миастении гравис 3,5 и нервно-мышечной блокаде В принципе любой радиоактивный изотоп можно использовать для медленного уничтожения противника с помощью его гамма — излучения, но следует точно рассчитывать дозы облучения и предусмотреть для себя средства защиты. Фигура 7.
Такие яды - из самых сильных. Широко известен например нервно-паралитмческий американский VX, боевое отравляющее вещество, отличная штука. Снотворные газы существуют, но не применяются так как имеют слишком неудобные побочные действия, пример - закись азота. А что используют - гуглите по словам "ингаляционный наркоз" Есть куча сложностей, в частности - угнетение нервной системы до комы и смерти при передозировке. Разумеется, его компоненты - в Списках , для покупки обращайтесь в ближайшее отделение полиции, ха-ха-ха.
Резюмируя: недоступно. Живите честно. Рен ТВ. Учебник анатомии человека. В настоящем изобретении 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановую кислоту превращают в соответствующую соль известными способами. В качестве соли предпочтительна растворимая в воде соль. Сольват предпочтительно является низкотоксичным и растворимым в воде. Примеры подходящих сольватов включают, например, сольваты с водой или растворителем-спиртом таким как этанол.
Кроме того, каждый атом, входящий в состав 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты, ее соли или сольвата, может быть при необходимости замещен соответствующим изотопом таким как 2 Н, 3 H, 13 С, 14 С, 35 S или I или т. В настоящем изобретении 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановая кислота, ее соль или ее сольват, то есть соединение по настоящему изобретению, не ограничена конкретной кристаллической формой и может быть кристаллической или аморфной или может представлять собой смесь кристаллического соединения и аморфного соединения с произвольным соотношением.
Кристаллическую форму соединения по настоящему изобретению можно определить путем проведения измерений с помощью известных аналитических методов, используемых для кристаллографического анализа, таких как порошковая рентгеновская дифракционная спектрометрия, дифференциальная сканирующая калориметрия, инфракрасная абсорбционная спектрометрия и определение температуры плавления соединений в чистом виде или в комбинации.
Доказано, что среди соединений по настоящему изобретению, например, 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановая кислота имеет по меньшей мере две кристаллических формы которые, чтобы их различать, в настоящем описании для удобства называют кристаллами типа А и кристаллами типа В. Кристаллы типа А 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты отличаются тем, что, например, при анализе методом порошковой рентгеновской дифракционной спектрометрии они дают пики по меньшей мере при значениях 29 около 4,03; 7,21; 9,98; 10,72; 17,93 и 19,20 градусов, и предпочтительно дают пики при значениях 29 около 4,03; 7,21; 9,98; 10,72; 11,93; 12,90; 13,48; 14,65; 15,23; 15,99; 16,56; 17,23; 17,93; 19,20; 20,88; 21,66; 22,36; 22,50 и 24,58 градусов, более предпочтительно они дают данные, показанные в таблице 3 в описанном ниже примере 9, особенно предпочтительно они дают по существу те же данные, что и на порошковой дифракционной рентгенограмме, показанной на фиг.
Кристаллы типа А 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты отличаются тем, что, например, при анализе методом абсорбционной инфракрасной спектрометрии они поглощают при , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и см -1 , и предпочтительно дают по существу те же данные, что и инфракрасный спектр поглощения, показанный на фиг.
Кристаллы типа В 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты отличаются тем, что, например, при анализе методом абсорбционной инфракрасной спектрометрии они поглощают при , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и см -1 , предпочтительно они дают по существу те же данные, что и инфракрасный спектр поглощения, показанный на фиг. Доказано, что среди соединений по настоящему изобретению, например, тозилат 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты имеет по меньшей мере две кристаллических формы которые, чтобы их различать, в настоящем описании для удобства называют кристаллами типом А и кристаллами типа В.
Кристаллы типа А тозилата 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты отличаются тем, что, например, при анализе методом абсорбционной инфракрасной спектрометрии они поглощают при , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и см -1 , предпочтительно дают по существу те же данные, что и инфракрасный спектр поглощения, показанный на фиг.
Кристаллы типа В тозилата 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты отличаются тем, что, например, при анализе абсорбционной инфракрасной спектрометрией они поглощают при , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и см -1 , предпочтительно дают по существу те же данные, что и инфракрасный спектр поглощения, показанный на фиг.
Кроме того, доказано, что из соединений по настоящему изобретению, например, гидрохлорид 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты имеет аморфную кристаллическую форму. Аморфный гидрохлорид 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты отличается тем, что, например, в анализе методом порошковой рентгеновской дифракционной спектрометрии не наблюдается пиков кристаллов.
Аморфный гидрохлорид 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты отличается тем, что, например, при анализе методом абсорбционной инфракрасной спектрометрии они поглощает при , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и см -1 , предпочтительно дает по существу те же данные, что и инфракрасный спектр поглощения, показанный на фиг. Кристаллическая форма соединения по настоящему изобретению характеризуется физико-химическими свойствами, раскрываемыми в настоящем описании, однако соответствующие данные могут немного варьироваться по своей природе, и поэтому их не следует интерпретировать слишком строго.
Например, данные, полученные методом порошковой рентгеновской дифракционной спектрометрии, например относительная интенсивность, могут немного варьироваться в зависимости от направления роста кристаллов, размера зерна, условий измерения и т. Кроме того, данные, полученные методом дифференциальной сканирующей калориметрии или инфракрасной абсорбционной спектрометрии, могут немного варьироваться в зависимости от условий измерения и т.
Таким образом, все соединения, дающие общую картину в по меньшей мере одном методе из порошковой рентгеновской дифракционной спектрометрии, дифференциальной сканирующей калориметрии и инфракрасной абсорбционной спектрометрии, аналогичную общей картине кристаллической формы соединения по настоящему изобретению, описываемого в настоящем документе, включены в настоящее изобретение.
Соединение по настоящему изобретению представляет собой пролекарство леводопы и высвобождает леводопу в результате метаболизма in vivo, проходящего через все или некоторые из следующих интермедиатов 1 - 7 :. Соединение по настоящему изобретению может быть получено способом, показанным в описанных ниже примерах. Кроме того, соединение по настоящему изобретению можно также получать способом, показанным ниже, или способом аналогичным ему, однако способ получения не ограничивается только этими вариантами.
Соединение по настоящему изобретению можно получать, используя в качестве исходного вещества леводопу. При этом порядок стадий А и В может быть и изменен, если это необходимо. Реакции для защиты аминогруппы хорошо известны и их примерами могут служить, например, такие реакции, как 1 способы с использованием хлорангидридов кислот, 2 способы с использованием смешанных ангидридов кислот, 3 способы с использованием конденсирующих агентов и т.
Реакции в указанных способах 1 , 2 и 3 предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа такого как аргон или азот в безводных условиях. Примеры защитных групп для аминогруппы включают бензилоксикарбонильную Cbz группу, трет-бутоксикарбонильную Boc группу, арилоксикарбонильную Alloc группу, 1-метил 4-бифенил этоксикарбонильную Врос группу, трифторацетильную группу, 9-флуоренилметоксикарбонильную Fmoc группу, бензильную Bn группу, n-метоксибензильную группу, бензилоксиметильную ВОМ группу, 2- триметилсилил этоксиметильную SEM группу и т.
Реакции для защиты карбоксильной группы хорошо известны и их примерами могут служить, например, 1 способы с использованием хлорангидридов кислот, 2 способы с использованием смешанных ангидридов кислот, 3 способы с использованием конденсирующих агентов и т. Реакции в указанных способах 1 , 2 , и 3 предпочтительно осуществляют в атмосфере инертного газа такого как аргон или азот в безводных условиях.
Примеры защитных групп для карбоксильной группы включают метил, этил, трет-бутил, трихлорэтил, бензил Bn , фенацил, n-метоксибензил, тритил, 2-хлортритил и т. Ацилирование гидроксильной группы соединения, полученного в результате защиты аминогруппы и карбоксильной группы леводопы, то есть ацилирование соединения, представленного формулой.
Карбоновую кислоту, представленную формулой. Реакция снятия защиты для удаления защитных групп, обозначенных как R и R , известна и может быть осуществлена следующим способом.
Примеры снятия защиты включают:. Кроме того, реакция снятия защиты может быть осуществлена другим способом, отличным от описанных выше способов, например, способом, описанным в монографии Protective Groups in Organic Synthesis, Т.
Хотя специалистам в данной области техники это понятно, отметим, что целевое соединение по настоящему изобретению можно легко получить, выбирая подходящую реакцию из вышеописанных реакций снятия защиты.
При этом, как описано выше, соединение по настоящему изобретению не ограничивается его кристаллической формой. Другими словами, соединение по настоящему изобретению может быть кристаллическим или аморфным или может быть смесью кристаллического соединения и аморфного соединения с произвольным соотношением. Что касается нескольких кристаллических форм соединения по настоящему изобретению, способы их получения подробно раскрываются в описанных ниже примерах, и их получение можно осуществлять в соответствии с указанной методикой.
К тому же такое получение можно осуществлять способом, описанным выше, или способом, аналогичным ему, при этом способ получения не ограничивается только этими вариантами. Например, кристаллический тозилат 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты может быть получен описанным ниже способом, способом, аналогичным ему, или способом, описанным в примерах. Более конкретно, кристаллический тозилат 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты типа А может быть получен одним из следующих ниже способов 1 и Способ 1 способ, в котором после того, как 2S 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил трет-бутоксикарбонил амино пропановую кислоту подвергают реакции снятия защиты с использованием пара-толуолсульфоновой кислоты, получают сольват тозилата 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты, который, не выделяя из реакционной смеси, сушат при нагревании и пониженном давлении, в результате чего получаются кристаллы типа А; и.
Способ 2 способ, в котором после того, как 2S 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил трет-бутоксикарбонил амино пропановую кислоту подвергают реакции снятия защиты с использованием пара-толуолсульфоновой кислоты, аморфное соединение извлекают из реакционной смеси, затем перекристаллизовывают, в результате получая кристаллы типа А.
Способ 1 представляет собой способ, в котором после того, как 2S 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил трет-бутоксикарбонил амино пропановую кислоту подвергают реакции снятия защиты, используя пара-толуолсульфоновую кислоту, получают сольват тозилата 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты и, не выделяя его из реакционной смеси, сушат при нагревании и пониженном давлении, в результате получая кристаллы типа А.
При этом в качестве растворителя в способе 1 предпочтительно используют смешанный растворитель из ацетонитрила и трет-бутилметилового эфира, смешанный растворитель из этилацетата и трет-бутилметилового эфира или смешанный растворитель из ацетонитрила и воды. Способ 2 представляет собой способ, в котором после того, как 2S 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил трет-бутоксикарбонил амино пропановую кислоту подвергают реакции снятия защиты, используя пара-толуолсульфокислоту, из реакционной смеси извлекают аморфное соединение, затем его перекристаллизовывают, в результате чего получают кристаллы типа А.
Аморфное соединение, которое подвергают перекристаллизации, может быть получено в результате удаления используемого растворителя при пониженном давлении после описанной выше реакции снятия защиты в способе 1. При этом в качестве растворителя для снятия защиты в способе 2 предпочтительно используют ацетонитрил, этилацетат, смешанный растворитель из ацетонитрила и воды или смешанный растворитель из этилацетата и воды, и особенно предпочтителен смешанный растворитель из ацетонитрила и воды.
Далее перекристаллизацию предпочтительно проводят в смешанном растворителе из этилацетата и трет-бутилметилового эфира, смешанном растворителе из ацетонитрила и трет-бутилметилового эфира, в смешанном растворителе из этилацетата и н-гептана или в смешанном растворителе из этанола и изопропилового эфира, и особенно предпочтительно - в смешанном растворителе из ацетонитрила и трет-бутилметилового эфира.
С другой стороны, кристаллы тозилата 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты типа В могут быть получены любым из следующих способов 3 и Способ 3 способ в котором после того, как 2S 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил трет-бутоксикарбонил амино пропановую кислоту подвергают реакции снятия защиты, используя пара-толуолсульфоновую кислоту, получают сольват тозилата 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты и, не выделяя его из реакционной смеси, сушат его при нагревании и пониженном давлении, получая в результате кристаллы типа В.
Способ 4 способ, в котором после того, как вышеописанным способом 1 или 2 получают кристаллы типа А, сольват, полученный перекристаллизацией или перемешиванием суспензии в органическом растворителе таком как ацетон или в смешанном растворителе из органического растворителя и воды, сушат нагреванием при пониженном давлении, получая в результате кристаллы типа В.
Способ 3 представляет собой способ, в котором после того, как 2S 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил трет-бутоксикарбонил амино пропановую кислоту подвергают реакции снятия защиты, используя пара-толуолсульфоновую кислоту, получают сольват тозилата 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты и, не выделяя его из реакционной смеси, сушат его при нагревании и пониженном давлении, получая в результате кристаллы типа В.
При этом в качестве растворителя в способе 3 предпочтительно используют ацетон. Способ 4 представляет собой способ, в котором после того, как вышеописанным способом 1 или 2 получают кристаллы типа А, сольват, полученный перекристаллизацией или перемешиванием суспензии в органическом растворителе таком как ацетон или в смешанном растворителе из органического растворителя и воды, сушат нагреванием при пониженном давлении, получая в результате кристаллы типа В.
При этом в качестве растворителя в способе 4 предпочтительно используют ацетон. Кроме того, неочищенная 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановая кислота может быть получена способом, описанным ниже, а также способом, аналогичным ему, или способом, описанным в примерах. Более конкретно, неочищенный продукт может быть получен из гидрохлорида 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты реакцией по любому из следующих ниже способов с использованием неорганического основания, органического основания или органического эпоксидного соединения:.
Способ 5 способ, в котором гидрохлорид 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты обессоливают неорганическим основанием;. Способ 6 способ, в котором гидрохлорид 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты обессоливают органическим основанием; и.
Способ 7 способ, в котором гидрохлорид 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты обессоливают органическим эпоксидным соединением,. Способ 8 способ, в котором тозилат 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты обессоливают неорганическим основанием; и. Способ 9 способ, в котором тозилат 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты обессоливают органическим основанием. Способ 5 представляет собой способ, в котором гидрохлорид 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты обессоливают неорганическим основанием.
Способ 6 представляет собой способ, в котором гидрохлорид 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты обессоливают органическим основанием. Способ 7 представляет собой способ, в котором гидрохлорид 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты обессоливают органическим эпоксидным соединением.
Способ 8 представляет собой способ, в котором тозилат 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты обессоливают неорганическим основанием. При этом тозилат 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты, используемый в качестве исходного вещества, может быть кристаллическим или аморфным или может быть смесью кристаллического соединения и аморфного соединения с произвольным соотношением.
Способ 9 представляет собой способ, в котором тозилат 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты обессоливают органическим основанием. Кроме того, кристаллическую 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановую кислоту можно получить по способу, описанному ниже, а также по способу, аналогичному ему, или способу, описанному в примерах.
Более конкретно кристаллы 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты типа А могут быть получены реакцией в соответствии с любым из следующих способов 10 и Способ 10 способ, в котором после того как неочищенную 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановую кислоту получают любым из вышеописанных способов , кристаллы типа А получают без выделения неочищенного продукта; и.
Способ 11 способ, в котором после того как неочищенную 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановую кислоту получают любым из вышеописанных способов , неочищенный продукт выделяют и превращают в кристаллы типа А.
Способ 10 представляет собой способ, в котором после того как неочищенную 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановую кислоту получают любым из вышеописанных способов , кристаллы типа А получают без выделения неочищенного продукта; и.
При этом в качестве растворителя в способе 10 предпочтительно используют ацетонитрил. Способ 11 представляет собой способ, в котором после того как неочищенную 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановую кислоту получают любым из вышеописанных способов , неочищенный продукт выделяют и превращают в кристаллы типа А. Неочищенный продукт, полученный любым из вышеописанных способов , выделяют и затем суспендируют в органическом растворителе таком как ацетонитрил.
При этом в качестве растворителя в способе 11 предпочтительно используют ацетонитрил. С другой стороны, кристаллы 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты типа В могут быть получены реакцией в соответствии с любым из следующих ниже способов 12 и Способ 12 способ, в котором после того как неочищенную 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановую кислоту получают любым из вышеописанных способов , кристаллы типа В получают без выделения неочищенного продукта; и.
Способ 13 способ, в котором после того как неочищенную 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановую кислоту получают любым из вышеописанных способов , неочищенный продукт выделяют и превращают в кристаллы типа В. Способ 12 представляет собой способ, в котором после того как неочищенную 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановую кислоту получают любым из вышеописанных способов , кристаллы типа В получают без выделения неочищенного продукта.
При этом в качестве растворителя в способе 12 предпочтительно используют ацетонитрил. Способ 13 представляет собой способ, в котором после того как неочищенную 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановую кислоту получают любым из вышеописанных способов , неочищенный продукт выделяют и превращают в кристаллы типа В. При этом в качестве растворителя в способе 13 предпочтительно используют ацетонитрил.
Возможно также взаимное превращение кристаллов 2S амино 3,4-бис 2- бензоилокси метилпропаноил окси фенил пропановой кислоты типа А и типа В друг в друга. То есть, подвергая кристаллы типа А реакции из вышеописанного способа 12 или 13, можно получать кристаллы типа В. При этом, подвергая кристаллы типа В реакции из вышеописанного способа 10 или 11, можно получать кристаллы типа А. Соединение по настоящему изобретению может быть получено известным способом, который отличается от описанных выше способов, например способом, описанным в Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition.
Richard С. Inc, , или подобным способом, или частично модифицированным известным способом и т. В каждой реакции в настоящем описании соединение, используемое в качестве исходного вещества, известно само по себе или может быть легко получено известными способами.
В каждой реакции в настоящем описании реакцию можно проводить с нагреванием, как понятно специалистам в данной области техники, используя водяную баню, масляную баню, песчаную баню или микроволновой нагрев. В каждой реакции, описанной в настоящем описании, при необходимости может быть использован твердофазный реагент, нанесенный на высокомолекулярный полимер такой как полистирол, полиакриламид, полипропилен или полиэтиленгликоль.
В каждой реакции, описанной в настоящем описании, продукт реакции можно очищать общепринятыми методами очистки, такими как перегонка при нормальном или пониженном давлении, высокоэффективная жидкостная хроматография с использованием силикагеля или силиката магния, тонкослойная хроматография, ионообменная смола, поглотительная смола или колоночная хроматография, или промывка или перекристаллизация.
Очистку можно проводить после каждой реакции или после некоторого количества реакций. Соединение по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью и, следовательно, может использоваться в качестве фармацевтического продукта. Болезнь телец Леви может представлять собой любое заболевание, при условии, что оно является заболеванием, при котором обнаруживаются патологические тельца Леви, и включает, например, деменцию с тельцами Леви и т.
В настоящем изобретении примеры заболеваний, на которые, как полагают, положительно влияет стимуляция дофаминовых рецепторов, включают синдром гиперактивности у детей, токсикоз беременных, злокачественную гипертензию и эпилепсию. Примеры заболеваний, которые вызываются уменьшением норадреналина, включают также ортостатическую гипотензию, субарахноидальное кровоизлияние, церебральный инфаркт, бронхоспазм, сопровождающий бронхиальную астму, коклюш или т. В данной заявке примеры леводопы или ее аналога включают леводопу, телеводопу, этилеводопу и т.
Примеры ингибиторов декарбоксилазы ароматических L-аминокислот включают бензеразид, бензеразида гидрохлорид, карбидопу, гидрат карбидопы и т. Примеры релизера дофамина включают амантадин, амантадина гидрохлорид, бидипин и т.
Примеры ингибиторов моноаминоксидазы МАО включают селегилин, сафинамид, сафразин, депренил, мофегилин, расагилин, расагилина мезилат, лазабемид, лазабемида гидрохлорид и т. Примеры ингибиторов поглощения дофамина включают модафинил, NS и т. Примеры антихолинергических средств включают тригексифенидил, тригексифенидила гидрохлорид, бипериден, профенамин, метиксен, метиксена гидрохлорид, пирогептин, пирогептина гидрохлорид, мазатикол, мазатикола гидрохлорид и т.
Примеры агонистов никотиновых холинорецепторов включают алтиниклин, алтиниклина малеат и т. Примеры агонистов норадреналиновых рецепторов включают дроксидопу и т. Примеры агонистов серотониновых рецепторов включают АСР и т. Примеры антагонистов NMDA рецепторов включают ремацемид, ремацемида гидрохлорид и т.
Примеры ингибиторов высвобождения глютамата включают рилузол и т. Примеры антигистаминных средств включают прометазин и т. Примеры антиэпилептических средств включают зонисамид и т. Примеры антидепрессантов включают нортриптилин, имипрамин, амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, мапротилин, миансерин, сетиптилин, флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, миртазапин, дулоксетин и т. Примеры стимулирующих лекарственных средств включают метилфенидат и т.
Примеры ингибиторов киназы смешанной линии дифференцировки включают СЕР и т. Примеры нейролептических средств включают клозапин, кветиапин, кветиапина фумарат, оланзапин, рисперидон, тиаприд, арипипразол и т.
Примеры нейропротективных средств включают ТСН и т. Примеры иммунофиллинового лиганда включают GPI и т. Примеры клеточных терапевтических агентов включают сферамин и т. Комбинированное лекарственное средство на основе соединения по настоящему изобретению и любого из указанных других лекарств можно вводить в виде комбинированного препарата, содержащего оба компонента в одном составе, или можно вводить их в виде отдельных составов. Введение в виде отдельных составов включает одновременное введение и введение с разницей во времени.
В случае введения с разницей во времени после введения соединения по настоящему изобретению можно вводить другое лекарство, или соединение по настоящему изобретению можно вводить после введения другого лекарства. Пути введения, соответственно, могут быть одинаковыми или разными. Дозу другого лекарства можно подобрать надлежащим образом, исходя из клинически используемой дозы.
Соотношение соединения по настоящему изобретению и другого лекарства при их смешивании также может быть выбрано надлежащим образом, в зависимости от возраста и веса тела субъекта, получающего лечение, пути введения, периода лечения, заболевания, которое лечат, комбинации и т.
Например, на одну массовую часть соединения по настоящему изобретению можно использовать 0, массовых частей другого лекарства. В качестве другого лекарства можно смешивать и вводить два или несколько лекарств при соответствующих соотношениях. Более того, указанное выше другое лекарство включает не только лекарства, открытые к настоящему времени, но также и лекарства, которые будут отрыты в будущем.
Для того, чтобы использовать соединение по настоящему изобретению или комбинированное лекарственное средство на основе соединения по настоящему изобретению и любого другого лекарства для вышеописанной цели, его обычно вводят системно или местно в виде препарата для перорального или парентерального введения.
Доза соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от возраста, веса тела, симптомов, терапевтического действия, пути введения, времени лечения и т. Согласно вышеописанному, само собой разумеется, что дозу варьируют в зависимости от различных условий, и поэтому в некоторых случаях может быть достаточной доза, меньшая вышеописанной, тогда как в некоторых других случаях может потребоваться доза, превышающая вышеуказанный интервал.
При введении соединения по настоящему изобретению или комбинированного лекарственного средства на основе соединения по настоящему изобретению и другого лекарства, их используют в составе твердого препарата для внутреннего применения или жидкого препарата для внутреннего применения для перорального введения, препарата с замедленным высвобождением для перорального введения или препарата для инъекций, препарата для наружного применения, препарата для ингаляции или суппозитория для парентерального введения или т.
Примеры твердого препарата для внутреннего применения для перорального введения включают таблетки, пилюли, капсулы, порошки и гранулы. Примеры капсул включают твердые капсулы и мягкие капсулы. В таком твердом препарате для внутреннего применения одно или несколько активных веществ включены в состав препарата согласно общепринятой методике без перемешивания с какими бы то ни было добавками, или после смешивания с каким-либо эксципиентом таким как лактоза, маннит, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза или крахмал , связующим таким как гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон или алюминометасиликат магния , разрыхлителем таким как кальция гликолат целлюлоза , смазывающим веществом таким как стеарат магния , стабилизатором, вспомогательным веществом для растворения таким как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота или т.
Затем, если это необходимо, на препарат может быть нанесена оболочка при использовании вещества для покрытия такого как белый мягкий сахар, желатин, гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлозы фталат , или может быть нанесено покрытие из двух или несколько слоев. Кроме того, в изобретение также включены капсулы, изготовленные из рассасывающегося вещества, такого как желатин. Примеры жидкого препарата для внутреннего применения для перорального введения включают фармацевтически приемлемые жидкие препараты, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры.
В таком жидком препарате одно или несколько активных веществ растворены, суспендированы или эмульгированы в обычно используемом разбавителе таком как очищенная вода, этанол или смесь этих жидкостей.
Кроме того, этот жидкий препарат может содержать смачивающий агент, суспендирующий агент, эмульгирующий агент, подсластитель, вещество, придающее вкус, ароматизатор, консервант или буфер. Кроме того, препарат с замедленным высвобождением для перорального введения также является эффективным. Гелеобразующее вещество для использования в таком препарате с замедленным высвобождением для перорального введения представляет собой вещество, которое может набухать, поглощая растворитель, и образует желеобразное вещество, в котором текучесть теряется в результате связывания полученных коллоидных частиц друг с другом с образованием трехмерной сетчатой структуры.
Гелеобразующие вещества в фармацевтическом производстве используют главным образом в качестве связующего, загустителя и основы для замедленного высвобождения. Могут быть использованы, например, аравийская камедь, агар, поливинилпирролидон, альгинат натрия, сложный эфир пропиленгликоля и альгиновой кислоты, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, гуаровая камедь, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза или гидроксиэтилметилцеллюлоза.
Примеры препарата для инъекций для парентерального введения включают растворы, суспензии, эмульсии и твердые препараты для инъекций, которые растворяют или суспендируют в растворителе перед использованием. Инъекционные препараты применяют путем растворения, суспендирования или эмульгирования одного или нескольких активных веществ в растворителе. Примеры растворителей включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, растительные масла, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, спирты, такие как этанол, и их комбинации.
Препарат для инъекций может содержать стабилизатор, вспомогательное вещество для растворения такое как глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота или Polysorbate 80 зарегистрированный товарный знак , суспендирующий агент, эмульгирующий агент, смягчающий агент, буфер, консервант или т. Препарат для инъекций получают стерилизацией на конечной стадии или, используя асептическую процедуру. Препарат для инъекций можно также применять в виде асептического твердого препарата например, получают лиофилизированный продукт и перед использованием растворяют в стерилизованной или асептической дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе.
Примеры лекарственных форм препаратов для наружного применения для парентерального введения включают пропелленты, средства для ингаляции, спреи, аэрозоли, мази, гели, кремы, примочки, пластыри, линименты и назальные средства. Такой препарат содержит одно или несколько активных веществ, и его получают в соответствии с известным способом или широко используемым составом. Пропеллент, средство для ингаляции и спрей могут содержать отличающийся от обычно используемого разбавитель, стабилизатор, такой как гидросульфит натрия, и буфер, который обеспечивает изотоничность, например такой изотонический агент, как хлорид натрия, цитрат натрия или лимонная кислота.
Примеры препаратов для ингаляции для парентерального введения включают аэрозоли, порошки для ингаляции и жидкости для ингаляции. Таким образом, «нелетальная сила» действительно имеет некоторый риск причинения смерти: в этом контексте «нелетальная сила» означает только «не предназначенная для убийства». Некоторые группы утверждают, что существуют большие возможности для улучшения нелетального оружия и процедур его использования. Утверждения об относительной безопасности такого оружия обычно зависят от его «правильного» использования.
Например, резиновые пули, разработанные в х годах, должны были стрелять по земле и поражать цель только после рикошета [18], а другие нелетальные пули предназначены для стрельбы по нижней части тела; они могут быть смертельными, если выстрелить прямо в голову.
Несмертельные патроны - это патроны для огнестрельного оружия, которые предназначены для выведения из строя, но не для убийства цели. Снаряды полагаются на передачу кинетической энергии и травму тупым предметом для достижения этого вывода из строя. Резиновые пули , резиновая картечь, патроны из мягкого полимера , восковые пули , пластиковые пули , патроны из мешковины , губчатые гранаты , кольцевые аэродинамические снаряды как кинетические, так и слезоточивый газ и резиновые пули с электрошоковым эффектом например, Taser XREPпатронов менее смертоносны, чем обычные металлические пули, а также запускаются с меньшей скоростью за счет меньшего количества метательного взрывчатого вещества.
Пули типа «мешок с фасолью» иногда называют гибкими патронами для дубинки. В последнее время для запуска менее смертоносных снарядов также используются высокоскоростные пейнтбольные ружья , в том числе пусковая установка FN и коммерческие продукты PepperBall.
Резиновая картечь Fiocchi калибра содержит резиновые гранулы диаметром 15, 8,3 мм и 0,58 грамма, с начальной скоростью футов в секунду. Ручные гранаты бывают нескольких менее смертоносных видов, таких как светошумовые светошумовые гранаты , «жалящие» гранаты с резиновым осколком и гранаты, предназначенные для высвобождения химических раздражителей описаны ниже.
В году светошумовые гранаты были использованы для захвата угнанного рейса Sabena , что позволило израильским войскам во главе с Эхудом Бараком, включая Биньямина Нетаньяху, штурмовать самолет и захватить его в течение 10 минут, захватив двух террористов и убив Али Таха, лидера группы. В июне года в Кении была использована светошумовая граната, чтобы привлечь внимание, а затем была использована настоящая граната вместе с взрывчаткой, в результате чего погибло много людей.
В апреле г. В феврале года египетская полиция заметила, что светошумовые гранаты использовались против участников беспорядков. Водометы обычно используются для борьбы с массовыми беспорядками и массовыми беспорядками, для разгона или предотвращения передвижения на определенной позиции. Эти водометы предназначены для разгона толпы с небольшим риском причинения вреда, но давление все же может привести к травмам глаз или даже смерти. Снаряды для стрелкового оружия, заполненные водой, находятся на экспериментальной стадии.
Неприятные запахи вызывают настолько ужасный запах, что люди покидают пораженный участок. В году Силы обороны Израиля начали использовать Skunk для сдерживания толпы. Это форма тумана, распыляемого из водомета, который оставляет ужасный запах гнили или сточных вод на всем, к чему прикасается, и который нелегко смывается. Активным ингредиентом перцового аэрозоля является олеорезин стручкового перца OC , едкое раздражающее химическое вещество, полученное из растений кайенского перца.
По оценке Интернет-ассоциации начальников полиции за год, в Соединенных Штатах произошло не менее смертельных случаев, связанных с перцовыми баллончиками, все из-за отягчающих факторов, таких как интоксикация, уже существующие проблемы со здоровьем или использование полицией средств, ограничивающих дыхательные пути. Использование химического оружия, такого как слезоточивый газ CS и перцовый баллончик OC , подвергается все более пристальному вниманию и критике из-за исследований, показывающих серьезные долгосрочные побочные эффекты.
Многие полицейские силы больше не подвергают своих сотрудников воздействию химических веществ во время тренировок. Журналист Рубен Салазар был убит в Лос-Анджелесе в году из-за сбившейся канистры с газом CS во время беспорядков в чикано. Другие серьезные травмы и смертельные случаи произошли либо от самого слезоточивого газа, либо от снарядов, в которые он попал, в том числе тяжелое ранение ветерана Скотта Олсена из баллона со слезоточивым газом во время протестов года «Оккупай Окленд».
Психохимическое оружие - это психоактивные препараты, такие как BZ , LSD , Kolokol-1 , EA и 3-метиламфетамин, предназначенные для дезориентирующего действия при использовании во время боя или допроса. Во время кризиса с заложниками на Московском театре военных действий в году российский спецназ применил неидентифицированный газ считающийся 3-метилфентанилом или другим вариантом фентанила, растворенным в газообразном галотане , пытаясь усыпить заложников и террористов.
Многие заложники и террористы включая всех террористов-смертников были под наркозом, но некоторые террористы надели противогазы и, таким образом, смогли избежать воздействия газа. Поскольку использованный агент был сильнодействующим производным фентанила синтетический опиоид , он вызывает угнетение дыхания и, в конечном итоге, дыхательную недостаточность при введении в достаточно высоких дозах.
Эффекты центральной нервной системы, такие как анестезия и угнетение дыхания, могли быть отменены антагонистом опиоидов, таким какналоксон , который есть в больницах и большинстве машин скорой помощи. Однако, поскольку российские власти не предоставили никакой информации о том, какой тип агента был использован, медицинские работники не знали, что во время попытки спасения использовался опиоид, и, таким образом, не смогли применить противоядие, которое могло бы спасти большинство заложников.
Было спасено около заложников, человек погибли от воздействия газа. В конечном итоге все террористы были убиты российскими войсками в результате воздействия газа и огнестрельного оружия.
Возбудители , в том числе газ CR , реже используются в борьбе с беспорядками. Клейкая пена была испытана Корпусом морской пехоты США в ходе миротворческой операции United Shield в году с некоторым успехом, но в результате были обнаружены различные сложности при ее использовании в полевых условиях. Ограничители транспортных средств включают в себя широкий спектр методов и устройств, предназначенных для отключения судна или транспортного средства с целью предотвращения нападения приближающегося судна или транспортного средства или для остановки этого судна или транспортного средства для оценки.
Стопоры судов и транспортных средств могут включать кинетические, химические или электромагнитные средства. Известно, что кальтропы использовались со времен Римской империи и, возможно, использовались раньше: эта концепция была знакома грекам 4 века до нашей эры, которые использовали камни, кусты, сети и деревья, помещенные на пути вражеских транспортных средств на суше или ловушки. Современные шипы выглядят как большие валеты из детской игры.
Установленные на пути встречных колесных или гусеничных машин, они предназначены для загрязнения колес, разрушения шин и гусениц и вывода транспортных средств из строя. Простые ряды или группы заостренных палочек также известных как палки панджи и использование маленьких шипов на протяжении веков были характерной чертой борьбы с пехотой.
Однако из-за сложности их массового производства в досовременную эпоху они редко использовались, кроме как для защиты ограниченных территорий или узких мест, особенно во время осад, когда они использовались для устранения пробоин в тюленях.
Повышение простоты производства все же не помешало этим методам постепенно терять популярность с позднего средневековья. Кальтропы все еще иногда используются в современных конфликтах, например, во время Корейской войны , когда китайские войска, часто носившие только легкую обувь, были особенно уязвимы. Некоторые городские партизаны Южной Америки, такие как Тупамаро и Монтонеро, называли их «мигелитос» и использовали их как тактику, чтобы избежать преследования после засад.
В настоящее время оружие для массовых беспорядков или пусковая установка с меньшей смертоносностью - это тип огнестрельного оружия, которое используется для стрельбы «несмертельными» или «менее смертоносными» боеприпасами с целью подавления беспорядков. Менее смертоносные пусковые установки могут представлять собой огнестрельное оружие специального назначения, предназначенное для борьбы с беспорядками, или стандартное огнестрельное оружие, обычно дробовики и гранатометы, адаптированное для использования в борьбе с беспорядками с соответствующими боеприпасами.
Боеприпасы чаще всего встречаются в дробовиках 12 калибра 0, дюйма и мм и мм 1,46 и 1,57 дюйма гранатомете. В Соединенных Штатах термин «ружье для массовых беспорядков» чаще относится к дробовику для подавления беспорядков.
Электрошоковое оружие - это недееспособное оружие, используемое для подчинения человека путем поражения электрическим током, направленного на нарушение поверхностных мышечных функций. Один из типов - это устройство с электропроводящей энергией CED , электрошоковая пушка, широко известная под торговой маркой « Taser », которая стреляет снарядами, которые наносят ток через тонкий гибкий провод.
Другое электрошоковое оружие, такое как электрошоковые пистолеты, электрошоковые дубинки и электрошоковые ремни, вызывает поражение электрическим током при прямом контакте.
Оружие направленной энергии - это оружие, которое излучает энергию в заданном направлении без использования снаряда. Они не смертельны и могут обездвижить людей, а также машины например, автомобили. HSV Technologies, Inc. Это электролазер, использующий ультрафиолетовые лазерные лучи с длиной волны нм, который обещает обездвижить живые цели на расстоянии без контакта. Есть план по варианту отключения двигателя для использования против электронного зажигания автомобилей с использованием лазера нм.
Ведущий изобретатель, Эрик Херр, умер в году, и компания, похоже, была распущена, а их веб-сайт не работал с сентября года. Импульсный энергетический снаряд или PEP - это технология несмертельного оружия направленной энергии, которая в настоящее время разрабатывается военными США. Он включает в себя излучение невидимого лазерного импульса, который при контакте с мишенью аблирует поверхность и создает небольшое количество взрывающейся плазмы.
Это создает волну давления, которая оглушает цель и сбивает ее с ног, а также электромагнитное излучение , поражающее нервные клетки, вызывая болезненное ощущение. Эту технологию также можно использовать в качестве смертоносного оружия, и действительно, раннее название было импульсным импульсным лазером для уничтожения.
Энергетический импульсный снаряд предназначен для борьбы с беспорядками и, как утверждается, может работать на расстоянии до 2 км. Он весит около кг и, вероятно, будет устанавливаться на автомобили.
Вес может стать меньше по мере совершенствования технологии лазерного производства. Он использует химическое лазерное устройство на фториде дейтерия , производящее инфракрасные лазерные импульсы.
Плазма образованная в начале импульса взрывается, потому что ее электроны поглощают энергию более поздней части импульса. В году военный обзор США сообщил [ необходима цитата ], что в экспериментах на животных было показано, что электромагнитное излучение, производимое PEP, вызывает боль и временный паралич.
В планы Командования специальных операций США на финансовый год входило начало опытно-конструкторских работ по противодействующему импульсному энергетическому снаряду БПЛА. Система активного отбрасывания ADS система оружия является блюдо , которое проекты электромагнитное излучение просто достаточно мощный , чтобы проникнуть в кожу человека и сделать нервную систему думаю , что жертва находится в огне, хотя никакого физического повреждения не будет сделано. В году ADS был переработан, чтобы сделать его меньше по размеру, более надежным и позволяющим использовать его в дороге.
ADS II разработан для работы с движущимися самолетами, а также с движущимися наземными транспортными средствами. Редизайн не решает проблем в различных условиях окружающей среды. Это должно дать боевому кораблю нелетальный вариант, чтобы у экипажа было больше возможностей для ведения боя.
